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隨著醫(yī)美行業(yè)的高速發(fā)展，市場對產(chǎn)品質量的要求不斷提高，與此同時，決定產(chǎn)品質量的上游廠商的綜合實力越來越受到關注。尤其是在監(jiān)管力度逐漸加大的趨勢下，高質量、高標準的原料成為產(chǎn)品是否合規(guī)、是否受到市場認可的關鍵因素。

近日，在醫(yī)美行業(yè)觀察主辦的「輕醫(yī)美 見未來·2023中國輕醫(yī)美大會」上，眾山生物研發(fā)總監(jiān)王朋田以《醫(yī)藥級透明質酸鈉關鍵質量指標淺談及無菌趨勢思考》為主題帶來干貨分享，以下為精彩內容：

各位好，我叫王朋田，來自山東眾山生物科技有限公司。

眾山生物專注于玻尿酸的生產(chǎn)研發(fā)多年，在藥用原料和醫(yī)療器械用原料上都有布局，今天我主要關注和表達的是醫(yī)療器械方面。

下圖是眾山醫(yī)藥級產(chǎn)品的列表

關于醫(yī)療器械原料的部分，可以看到：我們擁有醫(yī)療外用T級產(chǎn)品、醫(yī)療器械S級產(chǎn)品、醫(yī)療注射M級和I級產(chǎn)品，4個規(guī)格的產(chǎn)品都可以做到分子量10萬Dal到220萬Dal的定制化生產(chǎn)；質量標準主要依據(jù)《YYT 1571-2017 組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品 透明質酸鈉》行業(yè)標準設定，檢測方法整合了各個國家和地區(qū)的細節(jié)要求；根據(jù)應用需求，部分規(guī)格的產(chǎn)品完成了創(chuàng)面不透皮收實驗；生產(chǎn)工藝也完成了國家藥監(jiān)局醫(yī)療器械司的主文檔登記工作。值得一提的是：眾山的藥用級產(chǎn)品，分別完成了中國NMPA、歐盟CEP、FDA、KFDA、印度form41等國家和地區(qū)的官方注冊，更能從側面反應眾山產(chǎn)品的高品質。

4類指標反應原料供應技術水平

下面，我們匯總了醫(yī)藥級透明質酸鈉產(chǎn)品盡可能全面的檢測項目，并根據(jù)檢測指標的內容，將他們分為四個大類。

第一類：性質指標，包括外觀 、鑒別、HA含量、pH、干燥失重等指標，這些指標反映產(chǎn)品最基本的情況。對于一個優(yōu)良的原料供應商來說，做好這些指標內容是最基本的要求。

第二類：雜質以及安全指標，包括核酸、蛋白等生物殘留類雜質，包括重金屬、氯化物、乙醇殘留、溶血性實驗等指標，特別是內毒素指標。這些指標真正反映了原料供應商的生產(chǎn)技術水平。

其中“內毒素”是非常關鍵的安全指標之一。因為在生產(chǎn)過程中不易去除，細菌內毒素指標成為生產(chǎn)高品質醫(yī)藥級透明質酸鈉的技術壁壘之一。

目前國內對于內毒素水平要求控制在<0.05 IU/mg，眾山生物內毒素實測值可以做到≤0.001 EU/mg,是歐洲藥典國際標準值的1/50。

第三類：黏度性質指標。黏度也叫粘度，是對液體受外力作用移動時，分子間產(chǎn)生內摩擦力的度量。內摩擦力越大，黏度越大。

目前常見的黏度定義有動力粘度、運動粘度、特性粘度。其中以特性粘度應用最為普遍。但是，對特性粘度的檢測，又根據(jù)不同法規(guī)或行業(yè)標準，分為EP法、JP法、1571法。

隨著科技的發(fā)展，眾山使用HPLC聯(lián)用視差檢測器、小角度激光散射器等先進方法，精準測定透明質酸鈉的重均分子量、數(shù)均分子量等信息，并獲得分子量分布的情況。其中，重均分子量也是國內透明質酸鈉醫(yī)療器械原料重要的分子量檢測項目。透明質酸鈉作為一個大分子聚合物，分子量分布的情況能從一定程度上反應產(chǎn)品質量。

眾山依靠多年的生產(chǎn)、技術支持經(jīng)驗，可以為客戶精準定制特性粘度或者分子量在預期范圍的目標產(chǎn)品。

第四類，微生物指標。根據(jù)微生物指標情況，市面上產(chǎn)品分為三種，一個就是限度檢測合格的產(chǎn)品，即：含有微生物但是數(shù)值在限度范圍之內；第二是檢測無菌的產(chǎn)品，即：檢測不出來微生物，但是制備工藝不能達到無菌要求；第三就是眾山生物剛剛推出的，工藝無菌透明質酸鈉產(chǎn)品。微生物的指標表達起來看似簡單，但是在實際生產(chǎn)過程中控制起來非常有難度，并且目前終端醫(yī)療器械常用的濕熱滅菌方式，主要針對微生物指標，不排除在此過程有其他反應產(chǎn)生。

微生物指標是提升質量的關鍵

通過上面的表述，我們可以了解到，基本性質指標是對原料的基本要求，已被做到極致；雜質及安全指標，能夠真正反映生產(chǎn)企業(yè)的技術水平；粘度性質指標，能夠反應生產(chǎn)企業(yè)的定制化生產(chǎn)能力。但是，如果微生物指標做的不夠到位，是可以反過來影響這些已經(jīng)做的很好的指標內容的。

從微生物限度進行思考。

如果產(chǎn)品僅僅是微生物限度檢測合格，不排除我們的粉末里面有微生物的活體的殘留，那么在后續(xù)儲存、生產(chǎn)、使用過程中，微生物就有可能繁殖放大，進而影響產(chǎn)品質量。哪怕是檢測無菌的產(chǎn)品，也僅代表通過微生物的限度檢查，沒有檢測出微生物，并不是100%從工藝整個過程中保證排除微生物的過程，仍然為后續(xù)微生物的出現(xiàn)提供了可能。

再從濕熱滅菌角度進行思考，有三個方面的影響。

第一，是分子量的上限。假如我們做醫(yī)療器械過程中有濕熱滅菌的環(huán)節(jié)存在，我們無法將滅菌前的最大分子量帶到終端產(chǎn)品中。舉個例子，假如我們購買的是200萬分子量的產(chǎn)品，經(jīng)過濕熱滅菌可能就變成150萬分子量的產(chǎn)品，而我們又知道，分子量大小對終端產(chǎn)品的性能起到非常大的決定作用。

第二，是雜質的變化。假如我們的產(chǎn)品微生物限度檢測合格，但是還有一點微生物存在，經(jīng)過濕熱滅菌，微生物被殺滅，菌體片斷不排除會帶來新的內毒素，以及其它雜質的產(chǎn)生。當然，因為濕熱滅菌溫度和時間的問題，我們也不排除配方后的制劑，在濕熱滅菌過程中發(fā)生其他的副反應。

第三，是HA小片斷。由于HA是一種直鏈大分子聚合物，我們所表述的分子量是一種平均分子量，任何分子量結果的HA產(chǎn)品，都含有一部分比較小的分子片段。這些小分子片段，經(jīng)過濕熱滅菌之后，會變得更小。然而，有一些研究報道，這些極小的片段，有可能引起不良反應。

從濕熱滅菌這個角度，做一些工藝上的無菌產(chǎn)品，更能夠符合市場的預期。

多環(huán)節(jié)把控引領原料高質量高標準

經(jīng)過以上的分析，容易看出醫(yī)藥級透明質酸鈉質量的關鍵點以及發(fā)展趨勢，即無菌控制?；?0多年的經(jīng)驗積累，我們開發(fā)出了一套無菌生產(chǎn)工藝。從起始物料開始，經(jīng)過溶解、吸附、一次過濾、二次過濾、冗余除菌過濾、結晶洗滌、脫水干燥等流程，獲得工藝無菌的產(chǎn)品。

上面是一個簡單的工藝流程圖，為了保證無菌的要求實際上有諸多注意的點。

人員方面，除了基本的專業(yè)素養(yǎng)，還需要專門的技能培訓、資格確認、行為規(guī)范管理與特殊的健康管理等等要求。

設備方面，除了DQ/IQ/OQ/PQ的要求，還有CIP/SIP在線清潔和在線滅菌規(guī)程。當然，完備的、符合使用要求的空調系統(tǒng)、注射用水系統(tǒng)和氣體系統(tǒng)也必不可少。

物料管理方面，我們對物料管理遵從原料藥的管理規(guī)定，取樣檢驗、物料傳遞方面都有專門的管理與操作流程。

質量管理與廠房設施方面，在完善的質量管理體系之下，從原料到過程到最后產(chǎn)品，保證整個過程在密閉的生產(chǎn)系統(tǒng)中處理，結合從D級到C級到B加A級的潔凈環(huán)境，生產(chǎn)過程管控要求極為嚴格。

無菌醫(yī)藥級透明質酸鈉優(yōu)點的總結

所以，思考的最后就是：為了能夠賦能醫(yī)療級透明質酸鈉市場，滿足更高的市場需求，眾山生物推出了中國首家無菌透明質酸鈉車間，歡迎各位老師到我們工廠里面去看我們的實際的生產(chǎn)線，對我們進行指導，我們做進一步的溝通和交流，感謝！

文章來源：醫(yī)美行業(yè)觀察

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